Entre 1920 y 1945 se lograron síntesis
de moléculas más complejas que se basaron en
el
conocimiento de reacciones para formar moléculas
políciclicas y en un planteamiento detallado que
permitiera aplicar esos métodos.
Después de la 2da Guerra Mundial y
hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación
gracias a la formulación de los mecanismos de las
reacciones orgánicas, la introducción del análisis conformacional, el desarrollo de
métodos espectroscópicos, el uso de métodos
cromatográficos de análisis y separación y
el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos
selectivos.
Muchas de estas síntesis que
tenían 20 o más pasos fueron posibles gracias a la
evaluación previa de cada paso basada en el
conocimiento
de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos
estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos
conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar de ello en
esa época cada problema sintético se encaraba como
un caso especial y con un análisis individualizado. Se
hacía mucho uso de la intuición y no se aplicaban
técnicas generales de solución de
problemas, se
insistía mucho que la síntesis química se asemejaba
más a un arte. Uno de los
grandes representantes de esta corriente es el químico y
premio Nóbel (1965) R.B. Hoodward, por su aporte a la
síntesis orgánica, con la síntesis de
moléculas complejas como la quinina, el colesterol,
etc.
"Una estructura
conocida, pero aún no sintetizada es para el
químico lo que para otros hombres puede representar una
montaña todavía no escalada, un mar no surcado, un
campo nunca cultivado o un planeta aún no alcanzado". R.B.
Hoodward.
En cambio la
metodología del Análisis
Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a
otro químico orgánico contemporáneo. J.E.
Corey, también premio Nóbel por su aporte a la
síntesis. La metodología supone la elección
y aplicación de una determinada estrategia como
el empleo
táctico de los diferentes recursos que la
moderna química orgánica nos ofrece y constituye
"una metodología limitada únicamente por las
fronteras de la química y el poder creador
de la inteligencia
humana"[1]
El punto central de esta metodología
es un análisis racional y penetrante de la estructura
molecular de la Molécula Objetivo (MOb)
y de las moléculas precursoras generadas en sentido
antitético. La mejor aplicación se ha encontrado en
una serie de Software creados, para
generar las diferentes rutas de síntesis.
"El químico sintético es
más que un lógico y un estratega; es un explorador
fuertemente inclinado a especular, imaginar e incluso crear".
E.J. Corey.
El método se
conoce como el "método de las desconexiones" o el
"método del sintón" y se basa en un nuevo paradigma de
la química orgánica, conocida como la
RETROSÍNTESIS.
La mayoría de los químicos
orgánicos, planean las síntesis, con un
mínimo de análisis lógico, haciendo uso
simultáneamente las metodologías de la
"asociación directa" y de "análisis lógico",
lo que origina consiguientemente la metodología de la
"aproximación intermedia". Los métodos que mejor se
conocen dentro de esta metodología y el paradigma
retrosintético, son:
El "árbol de síntesis"
y
Las "Hojas de síntesis"
Por ser esta sección sólo una
introducción a la síntesis orgánica,
limitaremos el estudio al método del árbol de
síntesis.
Metodologías en la elaboración
de un plan de síntesis
Un plan de
síntesis para una molécula con cierta complejidad
en su estructura, dentro el paradigma retrosintético y
cualquiera sea el método empleado para su diseño,
toma en cuenta los siguientes elementos generales:
En principio, uno debe conocer y
familiarizarse con todo los detalles estructurales de la
molécula objetivo (MOb).
Cuando se trata de una sustancia natural,
es necesario disponer de toda la información posible, sobre los antecedentes
químicos de la molécula y en consecuencia deducir
sus probables propiedades, como también es imprescindible
conocer sus propiedades físicas.
La "regla de oro" para
elaborar un plan de síntesis, es proceder en sentido
inverso (antitético) al que en la práctica se
seguirá en el laboratorio
químico. Se empieza con la MOb y se hace una
"degradación mental" de su estructura, lo que genera una
secuencia de moléculas precursoras que también son
sometidos a similar análisis, hasta llegar a los materiales de
partida, que a su vez deben ser simples y fácilmente
asequibles.
2.2.1. MÉTODO DEL ÁRBOL DE
SÍNTESIS
La elaboración de un "árbol
de síntesis" a base de generar moléculas
intermedias o precursoras, paso a paso en dirección antitética
(retrosíntesis), es decir a partir de la molécula
objetivo, constituye un método que puede comprenderse
mejor al considerar los siguientes principios
generales de dicho proceso.
Comenzar con la estructura final (MOb).
Partiendo de la estructura final, la molécula objetivo, se
trabaja hacia atrás (retrosíntesis) hasta lograr
materias primas fácilmente accesibles. Si la materia prima
de partida está especificada en el problema de
síntesis, esto tan sólo limita el número de
posibles rutas sintéticas a ser encaradas.
Caracterización de la
molécula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la
molécula objetivo, es necesario responder las siguientes
interrogantes:
¿Qué tipo de compuesto
es?
¿Qué grupo (s)
funcional (es) contiene?
Cuál es la naturaleza del
esqueleto carbonado?
¿Tiene la molécula una cadena
alquílica normal o con ramificaciones?
¿Contiene anillos y son éstos
cicloalquílicos o aromáticos?.
¿La MOb tiene simetría real o
potencial?
El Grupo Funcional. Sobre el particular
será también bueno responder a las siguientes
interrogantes:
¿Es conocida la reactividad,
sensibilidad e inestabilidad de los grupos
funcionales que posee la MOb?
¿Qué métodos generales
se tiene disponibles para su preparación?
¿Cuál de ellos es aplicable
al grupo funcional específico de la molécula
problema?
Aspectos estereoquímicos. Se
analizará en la MOb, preferentemente:
Centros de quiralidad
Conformación y configuración
de anillos
Efectos de proximidad entre
grupos
El esqueleto carbonado. El principal
problema en la mayoría de las síntesis
orgánicas es la construcción del esqueleto carbonado. El
intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es simple de
hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol,
aldehído a ácido ó alcohol a bromuro. Las
preguntas que se hace con respecto a la construcción de
enlaces C-C se relacionan con las que ya se han planteado a
propósito del grupo funcional.
¿Algunos de los métodos
disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para
generar enlaces C-C?.. Si es así.
¿Es compatible el método con
el esqueleto carbonado específico de la molécula
objetivo?. Si no lo es.
¿Hay un procedimiento
para formar una cadena carbonada que produzca una función
convertible en la requerida?
Moléculas Precursoras
(MP)
Sintetizar el 2,3-dimetil-2-penteno (MOb
01), partiendo de materiales simples con no más de dos
átomos de carbono, como
por ejemplo, haluro de alquilo, formaldehído, ácido
acético, etc.
Solución
Analizando en sentido
retrosintético, se concluye que la MOb.01, es un alqueno
no simétrico. Recuérdese que los mejores sustratos
o precursores de los alquenos son los alcoholes o
haluros de alquilo, que por reacciones de eliminación
forman el alqueno correspondiente.
Ejemplos de
síntesis
Partiendo de materiales simples y los
reactivos necesarios, proponer un plan de síntesis para
las siguientes moléculas:
MOb 05. 4-metoxi-1, 2-
pentanodiol
Simetría,
selectividad y control
Además de los principios generales
anteriormente estudiados, son de extraordinaria importancia otros
tres principios sintéticos más, que permiten tomar
decisiones para seleccionar una u otra ruta de síntesis,
principalmente cuando la molécula objetivo (MOb) presenta
dos o más grupos funcionales.
Una síntesis racional y exitosa de
un compuesto polifuncional debe emplear uno o más de los
principios de síntesis siguientes: simetría,
selectividad y control.
2.4.1. SIMETRÍA
Cuando la molécula a sintetizarse
presenta en su estructura una simetría real o potencial
(ejes de simetría o planos de simetría), su
síntesis se facilita, pues si se tiene por ejemplo grupos
funcionales idénticos en posiciones simétricas en
la estructura de la molécula, los mismos pueden ser
generados simultáneamente, es decir al mismo tiempo, a
través de una misma operación o reacción
determinada.
Ejemplo: MOb 06. ¿Cómo se
puede efectuar la transformación siguiente?:
Como se ilustra con la secuencia de
reacciones en el árbol de síntesis
descrito.
2.4.2. SELECTIVIDAD
La mayoría de los compuestos
orgánicos contienen más de un grupo funcional y
cada grupo funcional presenta una reactividad
característica. Por lo tanto, a veces hay que predecir
qué grupo funcional va a reaccionar, dónde y
cómo lo va a hacer. Conocer la respuesta a estas preguntas
es lo que nos permitirá conseguir selectividad en la
síntesis.
Hay diferentes tipos de selectividad, las
más frecuentes son: quimioselectividad, regioselectividad
y estereoselectividad.
Quimioselectividad: qué
grupo funcional reacciona
Regioselectividad: dónde
reacciona
Estereoselectividad: cómo
reacciona (estereoquímica de los productos)
En general se debe planear la
síntesis de una molécula de modo de evitar que se
generen grupos de idéntica reactividad que deban
reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes
Quimioselectividad. Diferenciar entre
grupos funcionales con reactividad química idéntica
o similar
Se habla de quimioselectividad cuando en
una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de
otros grupos funcionales similares o iguales que se mantienen
inalterados. En este caso se dice que la reacción es
quimioselectiva y el reactivo quimioselectivo.
También, se puede aplicar el término
quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una
molécula determinada reacciona de forma selectiva o
diferente frente a distintos reactivos o condiciones de
reacción.
Regioselectividad. Diferenciar entre
posiciones o regiones de una molécula con reactividad
similar que darán lugar a isómeros
estructurales.
Una reacción que puede dar lugar a diversos
productos que son isómeros estructurales (o
regioisomeros) será regioselectiva si da
lugar casi exclusivamente a un único producto. Una
reacción se dice que es regioespecífica
cuando potencialmente puede dar lugar a dos o más
isómeros constitucionales pero da preferentemente uno. En
general es un factor que puede controlarse por una
elección cuidadosa de reactivos y condiciones.
Estereoselectividad. Se refiere a la
obtención preponderante de un estereoisómero frente
a otro.
Una reacción estereoselectiva
es aquella que pudiendo transcurrir a través de diferentes
mecanismos lo hace preferentemente a través de uno de
ellos obteniéndose así, un estereoisómero
del producto de forma mayoritaria.
La hidrogenación de alquinos en presencia de un
catalizador envenenado conduce únicamente al alqueno Z,
mientras que la reducción con metales en
amoníaco líquido conduce al alqueno E. en
consecuencia ambos procesos son
estereoselectivos.
E
Obsérvese en el primero de los
ejemplos que además, el proceso de reducción del
triple enlace es quimioselectivo respecto a la cetona, el
éster y el doble enlace del producto final. Además,
el estereoisómero que se obtiene depende de la
estereoisomería del material de partida. Todas las
reacciones estereoespecíficas son estereoselectivas pero
la inversa no es cierta.
Una reacción realizada sobre un
compuesto que no tiene estereoisómeros puede ser
estereoselectiva pero NO estereoespecífica.
Ejemplo:
| Estereoselectiva pero NO |
Si los estereoisómeros resultantes son
diastereómeros se habla de diastereoselectividad y si son
enantiómeros de enantioselectividad
Un ejemplo de reducción enantioselectiva muy bien
estudiado es la hidrogenación en presencia de un
catalizador quiral "La síntesis asimétrica del
analgésico napoxeno implica una reducción de un
doble enlace en atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador
quiral
2.4.3. CONTROL
El contro| en síntesis
orgánica es una operación sintética que
puede englobar o considerar también a los aspectos de
simetría y selectividad. Sin embargo este término
se ha reducido en la química orgánica, más a
una serie de operaciones, que
demandan del químico, ciertas habilidades cognitivas y
destrezas similares a las artísticas, para la
construcción de las moléculas
orgánicas.
"El constructor civil, hace de sus
materiales de construcción edificaciones que maravillan a
la humanidad. El químico hace de las moléculas y
los átomos (materiales de partida), moléculas
(polímeros, fármacos, piezas para sustituir
órganos en el cuerpo humanos, etc.) que también
maravillan al mundo", W. Rivera
Esta serie de operaciones de control en
síntesis, pueden clasificarse del siguiente
modo:
Protección y/o
desprotección
Activación y/o desactivación
molecular
2.4.4. PROTECCIÓN
En el diseño de una síntesis
de una molécula con varios grupos funcionales, es muy
común que un reactivo que produce una
transformación sobre un grupo funcional afecte
también a otro grupo en otra parte de la molécula.
En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad
adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege
convirtiéndolo temporalmente en una funcionalidad inerte a
las condiciones de la reacción.
La operación de protección,
requiere del siguiente procedimiento:
Proteger el grupo o los grupos funcionales
más reactivos
Efectuar la reacción sobre el grupo
funcional requerido
Desproteger el grupo funcional, sometido a
protección
Esa protección debe satisfacer los
siguientes requisitos básicos:
La reacción debe se tener buen
rendimiento y ser quimioselectiva
El nuevo grupo funcional debe ser estable
en las condiciones de la reacción del grupo que
reaccionará
La funcionalidad introducida no debe
agregar centros quirales a la molécula que puedan generar
diasterómeros
El grupo funcional original debe poder
regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto de la
molécula
No existe en la práctica un grupo
protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran
batería de protectores posibles cada uno de los cuales
cumple las condiciones anteriores en determinadas circunstancias.
Una lista muy breve se recoge en la siguiente tabla:
Grupos Protectores más
comunes
El uso de protectores debe reducirse al
mínimo indispensable y su elección debe ser tal que
no se requiera reemplazarlos a lo largo de la síntesis ya
que los pasos de introducción y remoción
(desprotección) suman costo y trabajo a la
síntesis y disminuyen el rendimiento.
Ejemplo.
Se ha protegido el grupo cetónico de
la molécula transformándolo en un cetal
cíclico, con un etanodiol en medio ligeramente
ácido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta
molécula con dos moles del bromuro de fenil magnesio, que
actúa sobre el grupo éster, para transformarlo en
alcohol. Finalmente se hidroliza el cetal cíclico para
regenerar la cetona.
PROTECCIÓN DE ALDEHÍDOS Y
CETONAS
Una forma de protección de las
cetonas y los aldehídos es su conversión en
acetales.
Los acetales se pueden desproteger en
condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis
ácida. En la reducción de un cetoéster a
cetoalcohol. La protección de la cetona en forma de acetal
es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones
reductoras en que se emplearán en la conversión del
grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se
da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir
la reducción del éster sin afectar a la
cetona:
En la primera etapa la cetona se convierte
en un acetal cíclico por reacción con etilenglicol
en presencia de un catalizador ácido. En la segunda etapa
se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al
acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol-acetal se
trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el
acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo
carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es
quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la
reacción preferente de un grupo funcional en presencia de
otro.
PROTECCIÓN DE ÁCIDOS
CARBOXÍLICOS
b) ésteres de bencilo
La desprotección de ésteres
de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas
polifuncionales debido a la elevada acidez o basicidad que se
debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se
emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la
etapa de desprotección en condiciones neutras o de baja
acidez,
b) como éteres de bencilo
Puesto que los éteres son uno de los
grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que
muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo,
la inercia química de los éteres es un
inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores
porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos a
la utilización de condiciones de reacción muy
drásticas.
c) como tritil éteres
Los tritil éteres, o éteres
de trifenil metano, se
emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos
primarios. Los grupos hidroxilo secundario y terciario, al estar
estéricamente más impedidos que los primarios, no
forman éteres de tritilo porque el cloruro de
trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy
voluminoso.
c) como silil éteres
El otro producto de esta reacción es
una sal del anión alcóxido (RO-M+). Para obtener el
alcohol se procede a efectuar una etapa de hidrólisis para
provocar la protonación del anión
alcóxido.
El tamaño de los tres reactivos de
sililación , aumenta en el siguiente orden:
PROTECCIÓN DE AMINAS
El par electrónico libre situado
sobre el átomo de
nitrógeno de las aminas es el responsable de la
nucleofilia y de la basicidad de éstas. La forma evidente
de ocultar las propiedades básicas y nucleofílicas
de las aminas es su conversión en compuestos en os que el
par electrónico del nitrógeno esté conjugado
con un grupo electrón-atrayente.
Esta protección tiene un
inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son
poco reactivas y la hidrólisis del grupo amida hay que
efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura
que puede afectar a otros grupos funcionales presentes en la
estructura.
Por ello, las aminas se suelen proteger en
forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la densidad electrónica del átomo de
nitrógeno también está disminuida por
conjugación con un grupo carbonilo. La ventaja de estos
protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy
quimioselectivas.
Uno de los reactivos empleados en la
protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de
t-butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se
abrevian como RNHBoc
La reacción de los RNHBoc con
ácidos
acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura, genera un
ácido carbámico que es inestable y se descarboxila
in situ dando lugar a la amina libre.
Otro tipo de uretanos empleados en la
protección de aminas son los que se obtienen en la
reacción con cloruro de benciloxicarbonilo.
Las aminas (RNH2) protegidas como uretanos
de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz
2.4.5. ACTIVACIÓN
DESACTIVACIÓN
Muchas veces es necesario activar una parte
de una molécula para que la reacción ocurra
preferentemente en ese lugar o sencillamente es necesario
desactivar un grupo activante, para disminuir la reactividad de
la molécula. Esto puede observarse en los siguientes
ejemplos.
Cuando se pretende obtener la orto
nitroanilina a partir de la anilina, una nitración directa
de la misma, proporcionaría una mezcla de isómeros
orto y para anilinas, debido a que el grupo –NH2 es
activante de la molécula de benceno para las sustituciones
electrofílicas. De manera que la estrategia debe
contemplar una necesaria disminución del poder activante
del grupo amino, lo que se consigue transformándolo en un
grupo amida, con la ácido acético o
anhídrido acético.. Se forma la
acetanilida.
El nuevo grupo sigue siendo orientador orto
para, preferentemente para, debido a que por ser voluminoso el
grupo amida, se origina un efecto estérico, que impide a
que cualquier electrófilo pueda aproximarse exitosamente a
la posición orto del anillo bencénico, estando
libre la posición para.
Esto se puede aprovechar para sulfonar la
acetanilida, obtener el isómero mayoritario
para-sulfo-acetanilida, que luego es sometida a nitración,
que luego por hidrólisis ácida del grupo amida y
del grupo sulfónico, se libera la orto nitro anilina
solicitada.
Frecuentemente se requiere que los carbono
alfa de un compuesto carbonílico, por ejemplo una cetona,
se transformen en buen nucleófilo, para participar de
reacciones con altos rendimientos, esto se puede lograr de las
dos maneras siguientes:
Síntesis
de moléculas polifuncionales
Para la síntesis de moléculas
polifuncionales, es necesario la aplicación de los
principios generales y fundamentalmente los tres principios que
se acaban de explicar (simetría, selectividad y control),
de acuerdo a las características la molécula
objetivo que se desee sintetizar.
Solución. LA MOb 7 es
bifuncional y los grupos son hidroxílicos: uno terciario y
otro primario. El esqueleto carbonado presenta dos
ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la
molécula posee poca simetría, es improbable que
ambos grupos puedan introducirse
simultáneamente.
Para empezar por el final,
considérese cómo se podría intentar la
introducción de una función, en presencia de la
otra. En forma arbitraria, inténtese introducir un grupo
oxhidrilo primario en una molécula precursora que tenga el
OH terciario. Para esto se tiene dos posibilidades:
Hidroboración/oxidación de una olefina terminal y
adición de un reactivo de Grignard al
formaldehído.
Se debe considerar ahora cómo formar
el alcohol olefínico terciario requerido para la
reacción de hidroboración. Puesto que este alcohol
también contiene dos funciones;
nuevamente se debe considerar la introducción de un grupo
funcional en presencia de otro.
En consecuencia, se puede obtener el
compuesto intermedio por alquilización del acetoacetato de
etilo: primero con bromuro de etilo y luego con bromuro de alilo,
luego, se hidroliza y descarboxila el producto, para generar la
MOb 7.
Problemas
propuestos
Proponer un plan de síntesis para
las moléculas que se indican:
Bibliografía
1. ALCUDIA F. "Problemas en
Síntesis Orgánica". Edit. Alhambra
19782. CAREY F. A. "Química
Orgánica". Tercera Edición. Editorial
McGraw.Hill. 19993. CASON J. "Química
Orgánica Moderna". Ediciones URMO, S.A.
1975.4. FOX M. A – WHITESELL J.
"Química Orgánica". Segunda Edición.
Edit. Pearson Educación 20005. HORN E. – STRAUSS M.
"Problemas de Química Orgânica". Método
didáctico con soluciones. Edit. Limusa.
1988.6. MORRISON Y BOYD.
"Química Orgánica". Quinta Edición.
Edit. Addison- Wesley Iberoamericana. 1990.7. McMURRY J. "Química
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20048. REUSCH W.H. "Química
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199311. WARREN S. "Diseño de
Síntesis Orgánica". (Introducción
programada al método del Sintón". Edit.
Alambra. 1983.12. WINGROVE A. – CARET R.
"Química Orgánica". Edit. Harla. México.
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Sítios Webb.
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3. http://www.chemihe/por.com/mechanisms.html
Autor:
Wilbert Rivera
Muñoz
[1] SERRATORA F. HEURISKÃ".
Introducción a la Síntesis Orgánica.
Pág. 37
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